La primera catedral, fue consagrada en el año 1101 por el primer obispo de Barbastro, San Poncio, tras la conquista de la ciudad por el rey de Aragón Pedro I. Se levantó sobre el solar que anteriormente había ocupado la mezquita mayor musulmana. Algunos vestigios de esta mezquita, restos constructivos altomedievales y del claustro gótico incluyendo un arco apuntado, anteriores a la actual catedral se han exhumado en las excavaciones arqueológicas realizadas en el entorno.

La catedral actual está dedicada a Santa María de la Asunción. Se construyó entre los años 1517 y 1533, y su tipología responde a lo que se conoce como hallenkirche o planta de salón. Es decir, una iglesia con tres naves de igual altura cubiertas por bóvedas de crucería estrellada que apoyan sobre esbeltas columnas nervadas. Es un tipo de iglesia que conserva los elementos más característicos del gótico y una concepción renacentista del espacio, lo que le confiere una singularidad especial. En esta obra intervinieron arquitectos de la talla de Juan de Segura o Juan de Sariñena y con su construcción se pretendía dar respuesta a un deseo que tenía la ciudad de intentar recuperar la categoría de Sede Episcopal. Junto a la puerta oriental se halla la torre campanario, exenta debido a que posiblemente se erigió sobre los cimientos del antiguo alminar.

La catedral alberga numerosos y magníficos ejemplos de arte mueble como el retablo de San Victorián procedente del monasterio de San Victorián, en La Fueva. La tabla central es del último periodo gótico, atribuida a Martín Bernat, y el resto de escenas, dedicadas a la vida y milagros del santo italiano que vivió en el Pirineo oscense pertenecen a un periodo posterior de transición al renacimiento. Una de las mejoras obras es el retablo mayor dedicado a la Asunción de la Virgen, realizado en alabastro y madera policromados, entre la mitad del siglo XVI y los primeros años del siglo XVII. Es fruto de varias manos y artistas. Parte del basamento es obra de Damián Forment, el más destacado escultor aragonés del momento. Su discípulo Juan de Liceire completó el conjunto con escenas dedicadas a la Pasión y Muerte de Cristo: La Oración en el huerto, Prendimiento, Ecce Homo, Cristo camino del Calvario y la Piedad. A partir de 1600 las obras fueron continuadas por artistas zaragozanos, y el retablo se completó con unas puertas de lienzo que lo preservaban.

A ambos lados del altar mayor se levantan el retablo dedicado a San Ramón obispo de Barbastro, realizado en el s.XVII y el retablo de San Pedro Apóstol realizado en el s.XVIII por el escultor barbastrense Antonio Malo.

En su interior destaca también la sillería coral, distribuida actualmente entre el presbiterio y la capilla de la Dormición, obra renacentista de los escultores Jorge Comón y Juan Jubero.

Las capillas laterales ostentas así mismo en sus portadas elementos decorativos barrocos como la capilla del Santo Cristo, en cuyo interior se conserva la talla del Cristo bajo baldaquino, o la de San Carlos Borromeo.